朱棣议和不成，打听到鞑靼与瓦剌互相仇杀不已，而鞑靼势大，便想利用瓦剌来牵制鞑靼。刚好瓦剌也希望取得明廷的支持，在朱棣即位后不久，便派遣使者前来朝贡。之后，明朝与瓦剌之间的使者往来不绝。
永乐元年（1403年），鞑靼阿鲁台进攻瓦剌，被瓦剌部的马哈木打败。阿鲁台听说马哈木与明朝通使，颇为忧惧，也派使节与明朝通好。这间接表明鞑靼与瓦剌的势力相对平衡，明成祖朱棣自然很高兴。只是，这和平并没有持续很久。鞑靼逐渐强大起来，渐渐对明朝不恭起来。
永乐七年（1409年）四月，明成祖朱棣派使臣郭骥到鞑靼可汗本雅失里处通好，为了表示诚意，还将以前明军俘虏的本雅失里部属二十二人全部释放。但这次出使没有成功，明使臣郭骥还被鞑靼杀害。六月，郭骥的部分随从从鞑靼逃回，向朱棣报告了郭骥被杀的消息。朱棣十分愤怒，决定对鞑靼用兵。
因为担心瓦剌与鞑靼联合，朱棣事先进行了大量分化瓦解工作。当时瓦剌部首领猛可帖木儿已死，瓦剌部落由马哈木、太平、把秃孛罗三首领控制，势力日盛，且与鞑靼阿鲁台素来不和，经常互相仇杀。朱棣为了激化矛盾，另派使臣到瓦剌部封赠马哈木为顺宁王，太平为贤义王，把秃孛罗为安乐王，想利用这三部来削弱、牵制鞑靼势力。自此，明朝、鞑靼和瓦剌相互之间展开了长期的角逐与争斗。
永乐七年（1409年）七月，朱棣派淇国公丘福为征虏大将军总兵官，武城侯王聪、同安侯火真为副，靖安侯王忠、安平侯李远为左右参将，率精骑十万，北讨鞑靼。
出发前，朱棣一再告诫主帅丘福道：“毋失机，毋轻战，一举未捷俟再举。”然而，丘福急功近利，不听属下意见，冒险轻进，结果中了鞑靼埋伏。双方在克鲁伦河北岸激战，丘福被杀，十万明军几乎全军覆没，只有少数人逃回。
朱棣闻讯后十分恼怒，追夺了丘福的世袭爵位，还将其家属全部流放到海岛。
丘福率领明军吃了败仗后，朱棣震怒之下，认为诸将无一能任统帅之职，决定御驾亲征。永乐八年（1410年）一月，朱棣经过周密准备，下诏亲征鞑靼。彼时因皇太子朱高炽正在南京监国，朱棣便命皇太孙朱瞻基留守北京。名将张辅被特意从安南调回，随同皇帝出征。
五月，朱棣亲率五十万大军北进至斡难河，与鞑靼可汗本雅失里遭遇。斡难河是蒙古英雄成吉思汗的发迹之地，也是蒙古人心目中的圣地。正是在此处，明军击溃了鞑靼主力军，本雅失里仅带七名随从仓皇向西逃遁。
六月，明军在回师途中遭遇阿鲁台部。明军火器优势在此战中充分展现，神机营军士所使用的神机铳每矢可毙敌二人，众铳齐发，声震数十里[9]。鞑靼军无不惊恐万分，急忙逃跑。阿鲁台部大多溃散。此时天气炎热，明军饥渴交加，已现疲态。朱棣下令收兵时，突然天降大雨，由此解决了明军缺水的难题。
这一战，是明朝历史上皇帝第一次统率大军北跨瀚海，亲自指挥作战，并获得了胜利。朱棣在班师回北京的归途中，登擒胡山，御笔勒铭纪功于岩石：“瀚海为镡，天山为锷。一扫胡尘，永清沙漠。”以此来纪念这次出塞所取得的重大胜利。
经此一役，鞑靼势力受到沉重打击，鞑靼可汗本雅失里逃往瓦剌。太师阿鲁台不得不派遣使者向明朝贡马，表示通好之意。明成祖朱棣表现出了大朝君主的风度，不但准许阿鲁台议和，还将洪武年间捕鱼儿海一战中被明军俘虏的阿鲁台兄长和妹妹送归，阿鲁台对此十分感激。
明成祖朱棣即位之初，在中亚兴起了一个强大的帖木儿帝国，一度对中国造成了威胁——
还在元朝统治中原的时候，蒙古四大汗国之一的察合台分裂为东、西二部。洪武三年（1370年），跛子帖木儿夺得西察合台的统治权，并以成吉思汗继承人自居，力图恢复当年蒙古大帝国的辉煌。帖木儿四处扩张，占领察合台全境后，又陆续征服了波斯、花剌子模等地，并打败了钦察汗国，攻入印度，还攻入土耳其，俘虏了苏丹。随后，帖木儿以撒马尔罕[10]为首都，建立了一个强盛一时的大帝国。
当时帖木儿不可一世，大有效仿祖先成吉思汗征服称霸世界之意。明太祖朱元璋派往帖木儿国的使者傅安也被帖木儿扣留。明成祖朱棣夺得皇位当年，帖木儿征服土耳其，再无后顾之忧，遂决定对明朝用兵。永乐二年（1404年），帖木儿率十万大军，东来攻明。朱棣闻讯大为紧张，命甘肃总兵官左都督宋晟[11]严阵以待。
幸运的是，这一仗并没有打成。撒马尔罕距离中原十分遥远，途中隔着人力难以逾越的高山和沙漠，军队补给异常困难。帖木儿行军东进时，许多战马都因为恶劣的环境死去，军中痢疾流行，生病倒毙的将士不在少数，帖木儿自己也病死在途中。这次令明廷大为紧张的轰轰烈烈的远征，便以主帅帖木儿“出师未捷身先死”而戏剧性地告终。
帖木儿长子早死，其孙哈里继承了汗位。哈里不像他爷爷那样野心勃勃，一心要恢复成吉思汗时代的荣光，而是主张与明朝修好。他即位后，主动释放了被扣押十三年的明朝使者傅安。随同傅安出使的一千五百人，只有十七人生还，内中艰险壮烈程度可与当年西汉张骞通西域
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