顿人和东方女子结婚，可以享受免税权利，他还给新婚夫妇馈赠了许多礼物。在巴比伦，亚历山大还整编一只庞大的军队，将3万波斯青年编入马其顿部队。并准备继续进行远征。他计划侵入阿拉伯与波斯帝国北面的土地，还想再次入侵印度征服罗马，迦太基和地中海西岸地区。
但不幸的是公元前323年6月，亚历山大突然患恶性疟疾，从发病到生命结束仅10天时间。他匆匆离开了世界。由于死亡的突然降临，亚历山大未明确他的接班人，导致争夺王权的激烈斗争。在斗争中，他的母亲、妻子与儿女都被反对党杀死。
将领们纷纷拥兵自立为王，横跨欧亚非三洲的马其顿王国从此分裂为若干个希腊化的国家。亚历山大庞大的帝国只存在了短短的13年。亚历山大的东征，促进了东西方文化的交流，开拓了人们的眼界。东方的城市出现了优美的希腊式雕塑和建筑，东方的天文学和数学知识也传入希腊、西方，丰富了西方的知识宝库。
亚历山大的东征，还开辟了东西方贸易的通路。他在东方建立的几十座城市，都逐渐发展成为商业中心。如埃及的亚历山大港至今仍是埃及著名的大海港。