新的内战帷幕拉开，元老院宣布全国处于紧急状态，宣布恺撒为人民公敌。庞培把恺撒的拥护者和两名保民官驱逐出城。恺撒以“保卫人民拥有权力”为名，渡过卢比孔河，迅速逼近罗马。尚未完成征兵工作的庞培，只得仓皇封闭国库，和一些元老逃亡巴尔干。
庞培联络起他的海上部队和隶属于罗马的东方各国国王、部落贵族，在希腊集合起了11个军团，7000名骑兵以及由600艘战舰组成的舰队，企图发起反攻。恺撒在巩固了政权，肃清了西班牙等地庞培的势力后，也组织起了大军，公元前48年，开始了与庞培争夺东方行省的战争。
起初，庞培军队占据优势，在著名的季拉基乌姆战役中，两次大败恺撒，打击了恺撒军队的士气。公元前48年8月，庞培和恺撒在法萨卢进行了最大也是最后一次决战。隆隆的战鼓在原野上响起，庞培集中所有的骑兵冲击恺撒的骑兵。
恺撒看到情况紧急，立即向早已埋伏的3000名步兵发出进攻信号。埋伏兵突然出击，举起长矛向庞培骑兵脸上猛刺，庞培的骑兵惊惶失措，阵形大乱，庞培左翼军溃败，其它的军团，看到左翼向后败退，也军心动摇。恺撒大军乘机全面进攻，庞培全军覆灭。
在侍卫的掩护下，庞培从乱军丛中逃出。他逃向埃及想寻得一个藏身之所。公元前48年9月28日，就在庞培乘坐的小船靠岸时，埃及国王托勒密十二世的侍从挥剑刺向他的脊背，结果了庞培的性命。